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千亿糖尿病诊疗市场的十大痛点(上篇)

caclp 2019-12-19 10:02:10 显示全部楼层 阅读模式 打印 上一主题 下一主题
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【编者按】痛点一:市场大但依旧相对空白;痛点二:糖尿病诊断之痛——分型未细化严重影响用药效果;痛点三:血糖检测/监测的困局;痛点四:缺乏更多临床认可的特异性实验室指标;痛点五:市场治疗药物的局限性。

本文发于dayouvc,作者大有资本;经亿欧大健康编辑,供行业人士参考。


糖尿病作为一种多并发症的异质性疾病,其发病特点决定了检测、监测、用药、疾病管理方面都存在诸多难点。市场有着太多的痛点,而不是向很多行业报告叙述的那样,整个产业链已经非常成熟。因此我们分上下篇详细叙述我们归纳出的糖尿病诊疗市场10大痛点,一家之言,仅供参考。

痛点一:市场大但依旧相对空白

目前我国糖尿病诊疗市场表现为一高三低的特点:一高是指患病率高,三低指知晓率低、治疗率与控制率低。

国内糖尿病发病率非常高,我国18岁及以上成人发病率达到11.6%,我国有约1.14亿糖尿病患者。

在我国,糖尿病患者知晓率非常低,仅为30.1%。这意味着在我国1.14亿糖尿病患者中,有约8千万人对自己的病情并不知情。很多患者出现并发症症状,如视力受损时,才发现已患病。

同样令人担忧的是,我国糖尿病患者的治疗率仅为25.8%。很多人患病后痛苦程度较轻,对该病重视程度不够。因此控制率也比较低,仅为39.7%。按此测算,国内仅有3.08%的糖尿病患者的病情得到控制。

痛点二:糖尿病诊断之痛——分型未细化严重影响用药效果

我们做医疗健康产业投资的非常看重的一个核心方向是诊断和治疗相互的场景赋能。这一点在异质性疾病,如NASH、糖尿病领域体现的尤为明显。NASH在诊断方面的缺陷直接制约了新药的发展,糖尿病确诊、控制虽然有着血糖和糖化血红蛋白这样的金标准,但简单的分型严重制约这糖尿病的慢病管理

糖尿病现有分型是世界卫生组织(WHO)1999年的分类,将糖尿病主要分为1型糖尿病(5%)、2型糖尿病(90%)、妊娠糖尿病(4%)、其他糖尿病(1%)。这个分型是基于病因和病理生理特征划分的。这个分型无法满足糖尿病管理的需求,对临床的指导意义存在一定局限性,存在很多问题:

很多患者,尤其是2型糖尿病的发病具有高度的异质性,大多数患者都同时存在β细胞功能缺陷和胰岛素抵抗。有些是β细胞功能缺陷为主伴随胰岛素抵抗,有些则胰岛素分泌相对正常,有些是胰岛素抵抗为主伴随β细胞功能受损。两者在病程上的的交互伴随胰岛素第一时相和第二时相分泌的过程,临床治疗策略也不相同。因此糖尿病细化分型具有重大的临床意义。

案例一:LADA分型较为困难

LADA全称为成人隐匿性自身免疫性糖尿病(latentautoimmune diabetes in adult,LADA),LADA发病早期是2型糖尿病的特点,半年到1年之后胰岛β细胞的衰减速度远高于普通人(提示我们被分型为2型糖尿病胰岛β细胞衰退较快的患者应进行胰岛抗体筛查),表现出1型糖尿病的特征,现在把它叫1.5型糖尿病。

LADA与1型糖尿病相比,β细胞破坏缓慢,发病年龄较晚,病程早期不需要胰岛素治疗,口服降糖药即可。与2型糖尿病相比,LADA患者“三多一少”症状更明显,病程进展也更快,大约半年到1年后就需依赖胰岛素治疗。

案例二:胰岛素依赖型(IDDM)和非胰岛素依赖型(NIDDM)的分类持续淡化

国外文献一般将糖尿病分为胰岛素依赖型(IDDM)和非胰岛素依赖型(NIDDM)。这种分类方法慢慢在淡化,因为这里面有很多交叉,并不是绝对的。并且这种叫法容易引起患者对胰岛素治疗的误解。

2009年美国糖尿病协会(ADA)取消了胰岛素依赖型(IDDM)和非胰岛素依赖型(NIDDM)糖尿病的医学术语。同时,糖耐量减低(IGT)不作为一个亚型糖尿病而是作为一个阶段。并且取消营养不良相关糖尿病。

案例三:阿卡波糖在亚洲市场上的表现—环境的影响

阿卡波糖是个很有意思的案例,阿卡波糖原研厂家是拜耳,首先在欧美上市,但这种降糖药在欧美市场销售情况比较一般。但是阿卡波糖在亚洲地区卖的非常好(仅中国市场销售额就达到了约70亿元),这是因为亚洲人的饮食以谷物为主糖含量较高。阿卡波糖降低餐后血糖的作用更适合亚洲人,因此在亚洲比欧洲卖的更好。可见,糖尿病分型、治疗上还需考虑环境的差别。

案例四:2型糖尿病患者一定是肥胖人群吗?—人种、基因的影响

我国2型糖尿病患者的肥胖比例约25%,很多2型糖尿病患者体型都是非常痩的,但与高加索人种不同,我国腹型肥胖患者非常多,约50%的2型糖尿病患者腹型肥胖,这与中国人的基因型有关系,中国人的中心性肥胖,表现为中间胖,上下瘦。这比高加索人种的全身型肥胖更加可怕。也就是说,2型糖尿病分型还要考虑脂代谢特点,深层次还要考虑基因型的影响。

因此2型糖尿病分型的细化,不仅要考虑胰岛素时相分泌特点、胰岛素绝对缺乏或相对缺乏的程度,还要考虑脂代谢特点、环境、人种等要素。有痛点就有机遇,糖尿病伴随诊断大有文章可作。

痛点三:血糖检测/监测的困局

(1)血糖监测的困局

在糖尿病管理中,血糖监测是非常重要的部分,通过血糖监测,可以了解患者病情变化及治疗效果,及时发现高血糖和低血糖,为调整饮食及用药方案提供依据,减少低血糖的风险,有助于患者血糖安全、平稳达标。但血糖监测应用上存在很多痛点:

a、相比发达国家,我国血糖监测渗透率低且试纸使用频率也低:

发达国家血糖仪渗透率达到约90%,全球平均也有60%;而国内城市渗透率约20-25%,农村更是仅有5%-10%,平均市场渗透率仅约20%。另外,我国血糖仪平均每年使用大约100条试纸,而美国这一数据达400条。

b、患者使用血糖监测产品存在较多误区:

血糖监测的基本时间节点不能正确把握:空腹、餐前(早中晚)、餐后2h(早中晚)、睡前、随机监测(情绪波动、身体不适等)。很多糖尿病患者自我监测没有规律,想起来就测一下。有些患者只测空腹或者餐后血糖。

频率过低:我国糖尿病患者监测频率低不利于糖尿病患者早发现病情变化,即使是血糖控制平稳的早期2型糖尿病患者,也应该保证1周有一次完整时间节点的监测(8次)。

c、医疗终端往往得不到血糖的有效数据

(2)血糖检测自身的局限性——亟需辅助指标或更多特异性指标的出现。

血糖和糖化血红蛋白(HbA1C)检测虽然已经在糖尿病检测中得到了很好的应用。但我们始终认为,血糖检测终究只是一个静态指标,且容易受饮食、情绪等生理因素影响,也不能反应糖尿病复杂的、始终波动的代谢过程,因此仅靠血糖和糖化血红蛋白这些指标来评估糖尿病有着非常大的局限性。我们可以通过几个问题来了解一下血糖检测的缺陷。

a、正常血糖或持续低血糖就一定没有糖尿病吗?答案是否定的。高胰岛素血症是β细胞的KATP通道关闭,致使胰岛素持续分泌,胰岛素过量导致低血糖。高胰岛素血症性低血糖极易诱发胰岛素抵抗,并最终进展为2型糖尿病。

b、同样,高血糖就一定并不意味着有糖尿病。当人体出现应激反应时,肾上腺素、肾上腺皮质激素等分泌增加使糖原分解和糖异生,并且抑制周围组织对糖的利用,从而血糖升高。显然这并不是糖尿病,这只是暂时的血糖升高。

c、特殊类型糖尿病难以通过血糖诊断,某患者到医院就诊,诊断出血糖偏高,随后在医生建议下服用二甲双胍,服用前期降血糖效果较明显,但约一年后,各种降糖药失效。后去某糖尿病专科医院就诊,主治医生多次诊断后,确诊为“脑垂体生长激素瘤”。由于生长激素属于胰岛素拮抗激素,可以引起严重的胰岛素抵抗而引起血糖升高。因此患者表现为高血糖,但仅以糖尿病来降低血糖进行治疗无法缓解高血糖症状。随后患者针对“脑垂体生长激素瘤”做了手术,术后患者停用胰岛素,血糖也已恢复正常。

d、血糖的波动性在慢病管理中有着极为重要的影响,主要体现在低血糖监控、葡萄糖耐受性评估等方面。普通血糖仪的静态检测只是一个点的血糖值,有着极大的局限性。

e、对并发症的意义有限:血糖管理与并发症有着高度正相关性,这主要体现在高糖毒性方面。但高糖毒性对大血管和微血管的影响很难用血糖去量化,高糖毒性也不是唯一影响因素。因此不能过度依赖血糖作为并发症的指标。

一系列问题也给我们以下启示:

①以血糖管理为核心的慢病管理初创企业,需要重点思考的问题是如何获得有效的血糖数据,形成护城河。

②血糖检测管理需要结合更多辅助性的指标。

痛点四:缺乏更多临床认可的特异性实验室指标

胰岛β细胞的损伤程度可以通过测定胰岛素第一时相分泌和组织、细胞活检来评估。

正常人体受到急性葡萄糖刺激后,胰岛素分泌呈双相释放,第一个峰值出现在糖刺激的3-5分钟内。这个指标反映胰岛β细胞储备的胰岛素应对急性刺激时的反应能力。

胰岛素抵抗程度则通过高葡萄糖钳夹技术、胰岛素耐量测试、口服葡萄糖耐量试验(OGTT)来评估。

高葡萄糖钳夹技术是指是众多评估胰岛素抵抗程度标准方法,临床上可以用于糖耐量正常、糖耐量减低、糖尿病以及需要了解胰岛素分泌功能的不同状态的人群,但受胰岛素抵抗的影响,该方法评估的是胰岛素的分泌量,而不是胰岛β的细胞功能。高葡萄糖钳夹技术容易出现误差会人为的导致高血糖,临床应用起来较差。

胰岛素耐量测试可认为是简化的钳夹技术,在一次性静脉注射葡萄糖后的3小时内观察血糖和胰岛素变化。此方法的精确度不如高葡萄糖钳夹技术。

口服葡萄糖耐量试验(OGTT):OGTT是糖尿病临床常用的检测方法,常被用于反映早期胰岛素分泌指数。OGTT只能反映胰岛素分泌量却不能反映胰岛素达峰时间,因而无法区分胰岛素分泌量相同但达峰时间不同的正常人与2型糖尿病患者的β细胞功能的不同。

虽然评估指标有很多,但目前除了OGTT被用于临床,其他动态指标均无法用于临床。但即使是社区医院都在大力宣传的OGTT测试,也因为各种因素限制了进一步的推广。

首先是检测过程太繁琐,要空腹喝葡萄糖,很容易引起恶心呕吐。

然后每隔半个小时抽一次血,抽个五六次非常痛苦。

很多医院在检测葡萄糖的同时还要测胰岛素或者C肽的AUC,按现在医保目录的收费价格花费不菲。因此,OGTT测试的耗时、痛苦程度、花费都严重制约了这一糖尿病检测黄金标准的使用。

除了糖尿病本身缺乏特异性试验室指标外,糖尿病并发症中除糖尿病肾病实验室标记物最为有效以外,糖尿病性视网膜病变(眼底筛查)和糖尿病足(触诊、动脉造影和多普勒彩超)均缺乏特异性强的检验科诊断手段。

痛点五:市场治疗药物的局限性

糖尿病市场药物目前还没有哪种是完美的,都或多或少存在自身的缺点。各糖尿病药物的优缺点如下表:

先看口服降糖药,二甲双胍降糖效果好且可以减轻体重、保护心血管的优点,但二甲双胍常引起胃肠道反应,有乳酸中毒的风险;

磺脲类促泌剂药效好、价格便宜,但常伴随低血糖反应、体重增加且继发性失效;

格列奈类促泌剂生物利用度高,作用时间短,但存在低血糖、消化道反应、肝功能异常;

ɑ-苷糖酶抑制剂有效降低餐后血糖、适合亚洲早起糖尿病患者,但ɑ-苷糖酶抑制剂以控制为主,有一定胃肠道反应;

GLP-1受体激动剂可保护胰岛β细胞、降糖温和适合联用或复方,但价格较贵,以注射为主,利拉鲁肽等长时间使用可能导致药效下降和β细胞功能受损;

DPP-4抑制剂保护胰岛β细胞、降糖温和适合联用或复方,但长时间使用药效不确定,FDA连续警告DPP-4关节风险和复方的心衰风险;

SGLT-2抑制剂使用糖尿病的各个阶段、有效降低糖化血红蛋白、减重降压,但价格贵、不做心血管评价打动不了FDA、FDA连续警告严重酮症酸中毒和尿路感染高风险。这么看来,最好的降糖药物数来数去还是要算物美价廉的老药二甲双胍。

再说胰岛素的使用,胰岛素降糖效果明显,但国内外降糖药市场中胰岛素占比差距巨大,除了消费能力和使用依从性原因外,专家对于胰岛素的使用也存在巨大的争议。争议主要聚焦在早期糖尿病患者是否有必要使用胰岛素上。

正方专家观点认为早期2型糖尿病使用胰岛素治疗可以使患者血清胰岛素水平较治疗前明显升高,早使用胰岛素可以有效控制血糖水平,可以改善胰岛β细胞功能,减轻糖尿病患者胰岛素抵抗。

反方专家观点:胰岛素不合理使用可能会使肥胖型患者体重增加,早期糖尿病患者低血糖风险;但随着长效、缓释胰岛素不断推出,争议也会越来越小。

无论如何,有些情况是必须使用胰岛素的情况的:

所有1型糖尿病人群及2型糖尿病β细胞损伤严重者;

糖尿病并发症较为严重者;

糖尿病妇女的妊娠期与分娩期医;

并发酮症酸中毒及高渗性非酮症昏迷;2型糖尿病口服降糖药单用或联用足够剂量治疗后效果不显著;

合并糖尿病人伴重度感染、慢性消耗性疾病、需进行外科大手术等情况时。

很多行研都认为糖尿病药物市场非常成熟,可真的是这样吗?就别说没有有效治疗糖尿病的药物了,就说控糖,现在市面上的药物有几个能满足ADA和EASD多次声明强调的糖尿病治疗药物应兼顾疗效、低血糖和体重要求?

很多人看好GLP-1类药物,可真的在国内能成为一线用药吗,改口服如果生物利用度能达到注射的20%以上或许确实值得被看好,但现有GLP-1类药物因为价格、用药依从性、人种差异、药物缺陷(我们始终坚信原理上依旧会产生继发性失效和代偿效应),很难成为一线用药。

至于未来的降糖新药开发,除了要面对提示心脑血管收益等临床审批问题,更应该考虑的是将来上市了,怎么去跟降糖效果好、副作用小、价格便宜的二甲双胍竞争。

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