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进化的Bug:正常的DNA修复过程,竟是癌症基因突变的主要来源!

撰文:nagashi
在现代社会,饮食习惯、工业污染和寿命延长等复杂因素导致全世界范围内的癌症率呈现出逐年上升的态势——癌症已成为现代人平均寿命增长的拦路虎!每一例癌症的背后都将是一个动荡不已、甚至是支离破碎的家庭。
对此,许多研究机构每年都花费大量的人力物力投入到癌症发生发展机制及其治疗药物的研究中。然而,即便如此,目前人类对癌症的认知仍远远不够,这也在一定程度上阻碍了人类彻底攻克癌症的进程。
近日,西班牙巴塞罗那生物医学研究所(IRB)的 Fran Supek 等人在 Nature Genetics 上发表题为:DNA mismatch repair promotes APOBEC3-mediated diffuse hypermutation in human cancers 的研究论文。
此项研究发现了一种新的弥散型超突变——mutation fog(意为“突变雾”),它可以在细胞中产生数百个广泛分布的突变。并且,研究人员还发现人体内抗病毒的APOBEC3A酶可以通过正常的DNA修复过程驱动“突变雾”的发生。

超突变(Hypermutation),是细胞中一种不寻常的突变现象。超突变可以同时产生许多临近的突变位点,严重损害了遗传物质,并可能导致癌症的发生。例如,“突变骤雨”和“突变雷暴”是最著名的局部超突变类型,它们可以导致许多突变聚集在一小片区域中,例如某个基因中。
与此同时,有研究表明某些诱变剂,比如APOBEC3 胞嘧啶脱氨酶(A3),就可以一次性诱导多个基因突变位点的产生。A3的活性导致在DNA断点附近发生惊人的“突变骤雨”。然而,值得注意的是,人类对于大多数A3突变的发生机制仍知之甚少。
在此项研究中,研究人员对肿瘤基因组中聚集突变的不同模式进行了分类,发现了一种新的A3突变模式——非周期性、弥散型超突变(omikli),它独立于已知的局灶型超突变(kataegis)。更令人惊讶的是,该机制还与DNA错配修复途径的活性有关。

实际上,细胞对自身遗传物质的监控是极为严格的,当细胞发现DNA错配时,它们会及时进行DNA修复反应,以确保遗传信息的正确性。但值得注意的是,这种反应却可以与APOBEC酶产生关联作用。
APOBEC酶通常被人类细胞用来抵御病毒,在抗击肝炎和艾滋病毒中发挥重要作用。研究人员发现,在某些情况下,当APOBEC酶和DNA修复过程同时活跃时,APOBEC会劫持DNA修复过程,进而产生“突变雾”。

更重要的是,“突变雾”具有极强的诱变能力,可以匹敌甚至超越那些众所周知的强致癌物,例如二手烟或紫外线辐射。
与此同时,一项对6000多个人类癌症基因组(包括肺癌、乳腺癌和黑色素瘤等)的全面分析发现,“突变雾”其实是一种十分常见的现象。除此之外,本研究还证实APOBEC酶引起的超突变不仅存在于与病毒相关的癌症(如宫颈癌、头颈癌等),还存在于那些与病毒无直接关联的癌症中。

这项研究结果表明,‘突变雾’这一过程在晚期转移性癌症中似乎更为活跃,它帮助癌症进化,使其能够抵抗药物和辐射,这一发现将使APOBEC成为治疗癌症的一个十分有吸引力的新靶点。


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